世衛(wèi)組織上個(gè)月發(fā)布報(bào)告預(yù)計(jì)，目前全球有超過(guò)5500萬(wàn)人患有癡呆癥。到2030年全球癡呆癥患者人數(shù)將大幅增加40%至7800 萬(wàn)。和癡呆癥一樣，帕金森病也同屬神經(jīng)退行性疾病。這種疾病在剝奪了患者生而為人的尊嚴(yán)的同時(shí)，也激發(fā)了一些科學(xué)家決定為人類對(duì)抗這一疾病的研究付出一生努力。

坐落在上海張江海科路100號(hào)的中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心（下稱“交叉研究中心”）明年即將走過(guò)它的第一個(gè)十年。生物與化學(xué)的交叉在下一代藥物的研究中正發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，領(lǐng)銜組建并帶領(lǐng)交叉研究中心取得眾多引領(lǐng)性成果的袁鈞瑛教授，是最早發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡機(jī)制的人之一。近日在上海生物醫(yī)藥周期間，她接受了第一財(cái)經(jīng)記者的獨(dú)家專訪。

最早發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡機(jī)制的人之一

袁鈞瑛出生在上海，復(fù)旦生物系畢業(yè)后考入上海第一醫(yī)科大學(xué)，后赴美國(guó)攻讀博士，先后在哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院獲得博士及博士后學(xué)位。1990年，袁鈞瑛受聘于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，最終成為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系終身教授，并當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士。2012年，袁鈞瑛領(lǐng)銜組建中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心并擔(dān)任中心主任。去年年初，袁鈞瑛全職回國(guó)。

這是袁鈞瑛第一次接受媒體采訪，一頭銀發(fā)的她始終面帶微笑。長(zhǎng)期在科研一線工作，袁鈞瑛性格隨和，喜歡和年輕人一起聊天交談，穿著風(fēng)格也很年輕。

袁鈞瑛長(zhǎng)期應(yīng)用化學(xué)生物學(xué)的方法研究細(xì)胞死亡機(jī)理問(wèn)題，她是最早發(fā)現(xiàn)老年癡呆和神經(jīng)退行性疾病的病理特征是細(xì)胞死亡與神經(jīng)炎癥的人之一，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞兩種不同的細(xì)胞死亡方式（細(xì)胞凋亡和程序性壞死）的研究做出了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。她開發(fā)的程序性壞死抑制劑（necrostatins），證明了程序性壞死的調(diào)控在人類神經(jīng)退行性疾病中存在重要的意義。

細(xì)胞程序性壞死在急性腦損傷、急性肝損傷、癌癥、神經(jīng)退行性疾病中都發(fā)揮重要的作用。受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是介導(dǎo)細(xì)胞死亡的重要激酶，抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的策略。袁鈞瑛在全球首次開發(fā)了RIPK1激酶專一性小分子抑制劑，影響深遠(yuǎn)。

目前RIPK1抑制劑已被Denali Therapeutics和賽諾菲公司作為治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS），阿爾茨海默氏病（AD）和新冠新藥進(jìn)入了人類臨床試驗(yàn)。

在采訪中，袁鈞瑛首次透露了她當(dāng)年為何對(duì)在中國(guó)成立生物與化學(xué)交叉研究中心有興趣。“在我們開始研究細(xì)胞壞死之后，我就一直覺得拿小分子直接來(lái)尋找一個(gè)可以被小分子抑制的靶點(diǎn)還挺重要的，所以我就想用化學(xué)的方法來(lái)做，希望找到能夠阻止細(xì)胞凋亡的抑制劑。很多公司做了十幾年一直找不出來(lái)，我認(rèn)為這主要是技術(shù)方面的問(wèn)題。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

袁鈞瑛的大伯袁承業(yè)院士是中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員，也正是袁承業(yè)院士一次到訪美國(guó)促成了袁鈞瑛回國(guó)開展工作。“我大伯有一次到波士頓來(lái)看我，他知道我的問(wèn)題，希望能幫助我，后來(lái)就介紹我與有機(jī)所馬大為教授合作，我們合作了好多年。”袁鈞瑛告訴第一財(cái)經(jīng)記者，“我們是生物學(xué)家，做小分子的話肯定需要跟化學(xué)家合作的。”

不過(guò)最終袁鈞瑛選擇回國(guó)發(fā)展，還是出于對(duì)上海的熱愛。“其實(shí)我和哈佛的化學(xué)家也合作了很多，他們幫我改進(jìn)了小分子。”袁鈞瑛坦言，“所以也不是說(shuō)我的工作在美國(guó)不能做，但是作為上海人，我還很喜歡上海，所以就選擇回來(lái)了。”

回國(guó)后，袁鈞瑛課題組的研究方向仍然聚焦在RIPK1小分子抑制劑的適應(yīng)證。“現(xiàn)在這個(gè)抑制劑在神經(jīng)退行疾病方面已經(jīng)展現(xiàn)出很大的潛力，在對(duì)抗一些炎癥方面，比如腸炎、關(guān)節(jié)炎也有潛在的益處。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

為諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)做出重要貢獻(xiàn)

在袁鈞瑛還是哈佛研究生一年級(jí)學(xué)生的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)老年癡呆也好，神經(jīng)退行性疾病也好，它們共同的一個(gè)病理特征是細(xì)胞死亡與神經(jīng)炎癥，她也成為最早期發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的人之一。

為了深入研究其中的機(jī)制和關(guān)聯(lián)，袁鈞瑛又在麻省理工學(xué)院的羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）教授實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)研究。在此期間，袁鈞瑛確定了ced-3和ced-4蛋白是秀麗隱桿線蟲程序性細(xì)胞死亡的幕后推動(dòng)者，并在之后鑒定了ced-3的哺乳動(dòng)物同源物，也就是caspase-1。

這些發(fā)現(xiàn)為她的導(dǎo)師霍維茨2002年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。霍維茨教授因發(fā)現(xiàn)線蟲中控制細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因，并揭示這些基因如何在細(xì)胞死亡過(guò)程中相互作用，以及人體內(nèi)也存在相應(yīng)基因而獲得諾獎(jiǎng)。

袁鈞瑛向第一財(cái)經(jīng)記者表示，她最初研究細(xì)胞死亡機(jī)制純粹是興趣使然。“人的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)相互連接，這樣獲得營(yíng)養(yǎng)就活下來(lái)了，但是一部分沒有連接起來(lái)的細(xì)胞就被餓死了。而且在早期發(fā)育的時(shí)候會(huì)有神經(jīng)細(xì)胞死亡，在人的生命終結(jié)時(shí)也會(huì)有這樣的現(xiàn)象。”她告訴第一財(cái)經(jīng)記者，“當(dāng)時(shí)我就對(duì)神經(jīng)細(xì)胞為什么在發(fā)育過(guò)程當(dāng)中會(huì)被餓死這個(gè)現(xiàn)象很感興趣，但當(dāng)時(shí)沒有人去研究，于是我就決定去研究。”

而真正觸動(dòng)袁鈞瑛要為這項(xiàng)研究付出一生努力的是她上的一門關(guān)于神經(jīng)退行性疾病機(jī)理的課程。“當(dāng)時(shí)醫(yī)生還把自己的病人帶到課堂里來(lái)給我們看，我第一次看到神經(jīng)退行性疾病患者的樣子，那些病人不能夠自己走路，精神狀態(tài)都特別差，人很瘦，特別是舞蹈癥病人，他們坐在輪椅上不停地手舞足蹈。這對(duì)我的觸動(dòng)很大，我想這個(gè)病是把人的最基本的尊嚴(yán)都剝奪了。”袁鈞瑛告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

2005年，袁鈞瑛首次開發(fā)了RIPK1抑制劑Nec-1。但如果這種抑制劑僅能抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡，而無(wú)法讓細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，就會(huì)影響細(xì)胞正常功能的發(fā)揮。如果能夠在抑制神經(jīng)炎癥的同時(shí)，激活細(xì)胞內(nèi)的自噬途徑，那么就能恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)病理蛋白聚集物的降解。

基于這些考慮，袁鈞瑛團(tuán)隊(duì)參考了RIPK1及其抑制劑Nec-1的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，并采用化學(xué)遺傳學(xué)，運(yùn)用復(fù)合的小分子化合物高通量篩選模式，尋找能夠同時(shí)抑制細(xì)胞死亡和炎癥并激活自噬的小分子化合物，再進(jìn)一步尋找小分子的作用靶點(diǎn)。他們從17萬(wàn)個(gè)化合物中進(jìn)行多輪篩選，最后找到了符合上述要求的小分子，并進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)效改造，獲得了活性較高的小分子Apostatin-1。

中國(guó)RIPK1靶點(diǎn)藥研發(fā)進(jìn)入關(guān)鍵階段

RIPK1抑制劑已經(jīng)成為神經(jīng)退行性藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)也有幾家公司進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。袁鈞瑛預(yù)計(jì)，相關(guān)藥物可能會(huì)在未來(lái)2-3年看到一些關(guān)鍵性的突破。

袁鈞瑛告訴第一財(cái)經(jīng)記者：“RIPK1現(xiàn)在處于一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)展時(shí)期，包括對(duì)疾病適應(yīng)證的選擇，臨床標(biāo)志物的選擇等，都很關(guān)鍵。尤其是針對(duì)老年癡呆這樣的疾病，我認(rèn)為僅靠RIPK1抑制劑還是不夠的，那么需要和什么藥一起聯(lián)用，這些都是需要研究的問(wèn)題。”

今年6月，美國(guó)批準(zhǔn)了Biogen公司的抗阿爾茨海默病藥物，也是近20年來(lái)首次。“阿爾茨海默病患者往往是老年人，這對(duì)于藥物的研發(fā)而言其實(shí)是有優(yōu)勢(shì)的。因?yàn)槿绻軌蛟谝欢ǔ潭壬涎泳彶〕蹋鸦颊叩纳媛恃娱L(zhǎng)5~10年，那么從某種意義上來(lái)看，就已經(jīng)是治愈了。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“所以投資阿爾茨海默藥的研發(fā)，無(wú)論對(duì)家庭還是對(duì)社會(huì)，都是一個(gè)非常值得的投資。”

但她坦言，目前阿爾茨海默藥研發(fā)的最大難點(diǎn)就是致病機(jī)制仍然不清楚。“對(duì)一個(gè)病理不清楚的疾病想要開發(fā)藥，那肯定是很難做的。所以我們交叉研究中心現(xiàn)在的目標(biāo)就是想要把這些神經(jīng)退行性疾病的基礎(chǔ)機(jī)理清楚，從這些基礎(chǔ)機(jī)理里面來(lái)找出可以靶向的疾病靶點(diǎn)和藥物的靶點(diǎn)。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

她認(rèn)為，現(xiàn)在進(jìn)行新藥研發(fā)是一個(gè)非常好的時(shí)機(jī)。“中國(guó)鼓勵(lì)原創(chuàng)藥開發(fā)絕對(duì)是一個(gè)很好的政策的轉(zhuǎn)變，我原來(lái)也是很擔(dān)心中國(guó)的新藥開發(fā)，好像大家都在做藥，做的又好像都是差不多的東西，這會(huì)造成大量資源的浪費(fèi)。”袁鈞瑛說(shuō)道。

袁鈞瑛把做原創(chuàng)藥和做芯片類比說(shuō)道：“雖然做原創(chuàng)是很困難，需要很多時(shí)間打磨，但是這是我們現(xiàn)在必須做的，原來(lái)以為很多東西只要花錢買就可以了，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)不是這樣，芯片就是個(gè)例子。所以新藥開發(fā)的路雖然艱難，但也沒有別的選擇。”

正如芯片的生產(chǎn)設(shè)備在全球僅有少數(shù)企業(yè)擁有技術(shù)專利，為了打破源頭的壟斷，袁鈞瑛在組建交叉研究中心后，花了大量時(shí)間精力和財(cái)力打造關(guān)鍵設(shè)備的自主化。“我一直強(qiáng)調(diào)能夠找到推動(dòng)關(guān)鍵設(shè)備技術(shù)的人，我們自己也會(huì)去研發(fā)這些設(shè)備，包括軟件應(yīng)用的開發(fā)，算法和試劑等核心技術(shù)的開發(fā)。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

她還表示，交叉研究中心擁有很好的激勵(lì)人才的機(jī)制，知識(shí)產(chǎn)權(quán)分配到研究負(fù)責(zé)人（PI）的比例可以達(dá)到50%至60%。“現(xiàn)在很多科學(xué)家都愿意回來(lái)了，一些學(xué)生畢業(yè)后也愿意留在國(guó)內(nèi)，因?yàn)橹袊?guó)已經(jīng)擁有了可以做好科研的實(shí)力。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“公平來(lái)講，中國(guó)已經(jīng)能夠提供至少達(dá)到美國(guó)中上水平的科研條件。”

在袁鈞瑛看來(lái)，盡管原創(chuàng)性的工作一般只能在學(xué)術(shù)的環(huán)境下才能夠?qū)崿F(xiàn)，但是如果要把基礎(chǔ)科研推向市場(chǎng)，那么必須要有資本的參與。“我也把一些研究成果轉(zhuǎn)讓給企業(yè)開發(fā)。”袁鈞瑛表示，“科學(xué)家還是做科學(xué)家的事情，而合理、活躍的資本市場(chǎng)是把創(chuàng)新的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)品的基本保障。”袁鈞瑛對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

標(biāo)簽： 獨(dú)家專訪 袁鈞瑛 現(xiàn)在 新藥